Inicialmente, en la Constitución de 1853 el ministerio se denominó «Ministerio de Justicia, Culto e Instrucción Pública» (Art. 84). Su primer titular fue Santiago Derqui, bajo el mandato del presidente Justo José de Urquiza. Posteriormente, y luego de la reforma de 1898, se modificó el gabinete y el área de culto fue transferida al Ministerio de Relaciones Exteriores; el ministerio pasó a denominarse «Ministerio de Justicia e Instrucción Pública» (ley n.º 3727).
La reforma de 1949 eliminó el número de límite de ministerios y el ministerio se desdobló en el Ministerio de Justicia y el Ministerio de Educación (disposición transitoria primera de la Constitución). En este período el primer ministro de Justicia fue Belisario Gache Pirán. Por ley n.º 14 303, sancionada el 25 de junio de 1954 y promulgada el 28 de julio del mismo año, se re-organizó el gabinete y el Ministerio de Justicia quedó fusionado con el Ministerio del Interior en el Ministerio de Interior y Justicia. Luego del golpe de Estado de 1955, el 12 de noviembre de ese año, se lo dividió en carteras separadas (decreto-ley n.º 2811). El 8 de junio de 1956, por decreto-ley n.º 10 351, se fusionaron los departamentos de educación y justicia en el Ministerio de Educación y Justicia.
Posteriormente, el 23 de septiembre de 1966 (luego del golpe de ese año) se sancionó la ley n.º 16 956; y tanto el área de educación como la de justicia pasaron a constituir secretarías en el ámbito del Ministerio del Interior. El 20 de octubre de 1969, por ley n.º 18 416, se re-organizó el gabinete y la Secretaría de Justicia volvió a ser ministerio.
En 1983, en plena recuperación de la democracia, el Ministerio de Justicia fue nuevamente unificado con el de Educación en el Ministerio de Educación y Justicia (ley n.º 23 023, sancionada el 8 de diciembre de 1983). Después, por ley n.º 23 930, sancionada el 18 de abril de 1991 y promulgada el 22 del mismo mes y año, ambos departamentos fueron separados.
Por ley n.º 25 233, sancionada y promulgada el 10 de diciembre de 1999, pasó a denominarse «Ministerio de Justicia y Derechos Humanos». Durante la crisis de diciembre de 2001, Ramón Puerta designó un ministro del Interior e interino de Justicia y Derechos Humanos y de Defensa. Durante los ocho días que duró la presidencia de Adolfo Rodríguez Saá se restableció la autonomía del área como Secretaría de Justicia y Asuntos Legislativos, retornando al rango de ministerio en 2002. En 2007 pasó a denominarse «Ministerio de Justicia, Seguridad y Derechos Humanos», por ley n.º 28 366 (sancionada el 6 de diciembre de 2007 y promulgada el día siguiente). Por decreto n.º 1993 del 14 de diciembre de 2010, recuperó su denominación anterior.
